红盘策略平台 PSMA I＆T；Zadavotide guraxetan ；2192281

一、前列腺特异性膜抗原（PSMA）的基本性质（补充与重申）

英文名称：Prostate - Specific Membrane Antigen

中文名称：前列腺特异性膜抗原

分子本质：属于 Ⅱ 型跨膜糖蛋白，归为谷氨酸羧肽酶家族，由 750 个氨基酸残基构成，相对分子质量受糖基化程度影响，处于 100 - 120 kDa 区间

等电点（pI）：经等电聚焦电泳检测，通常在 5.0 - 6.0 范围内，糖基化修饰、氨基酸残基磷酸化等因素会使数值出现轻微波动

基因信息：编码基因为 FOLH1（叶酸水解酶 1），定位于人类染色体 11p11 - p12 区域，其表达调控与前列腺癌的发生发展密切相关

结构特点：由胞外域、跨膜域和胞内域三部分组成。胞外域是功能核心区域，含有谷氨酸羧肽酶活性位点，可催化叶酸及其衍生物的水解反应；跨膜域由 24 个氨基酸残基组成，起到将 PSMA 锚定在细胞膜上的作用；胞内域较短，仅含 19 个氨基酸残基，推测可能参与细胞内信号传导通路，影响细胞增殖与凋亡

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组织分布：正常生理状态下，主要在前列腺上皮细胞表面高表达，在肾脏近曲小管上皮细胞、小肠绒毛上皮细胞、唾液腺腺泡细胞等少数正常组织中呈低水平表达；而在前列腺癌细胞中，PSMA 的表达量显著上调，且与肿瘤恶性程度、侵袭能力及远处转移潜能呈正相关，是前列腺癌诊断与治疗的理想靶点

二、PSMA I＆T 的基本性质

英文名称：PSMA I＆T（全称通常为 Prostate - Specific Membrane Antigen Inhibitor and Theranostic，具体命名因研究场景略有差异）

中文名称：前列腺特异性膜抗原抑制剂与诊疗一体化配体

分子结构：属于 PSMA 靶向双功能分子，分子结构中包含两个关键功能区域：一是 PSMA 特异性结合域，含有脲基、羧酸基团等可与 PSMA 胞外域活性位点高效结合的基团，结合亲和力强（KD 值多处于亚纳摩尔级别）；二是核素螯合域，通常为可与多种放射性核素（如 68Ga、177Lu）结合的螯合基团（如 DOTA、NOTA 类似结构），可同时满足诊断与治疗需求，实现 “诊疗一体化” 应用

物理化学性质：外观多为白色至类白色粉末，在极性有机溶剂（如二甲基亚砜、N,N - 二甲基甲酰胺）中溶解性良好，在纯水中溶解度较低，但可在生理缓冲液（如磷酸盐缓冲液，pH 7.4）中形成稳定混悬液或溶液；化学稳定性较好，在避光、密封、-20℃低温干燥条件下储存，可保持稳定 18 个月以上，避免高温、强光及强酸碱环境导致结构降解

结合特性：与 PSMA 的结合具有高度特异性，仅与表达 PSMA 的细胞（如前列腺癌细胞 LNCaP、C4-2）结合，与正常组织细胞（如肝细胞、肾细胞）的非特异性结合率低于 0.1%；且结合后不易解离，解离常数（koff）较小，能在肿瘤部位长时间滞留，为诊断显像和治疗提供充足时间窗口

三、Zadavotide guraxetan 的基本性质

英文名称：Zadavotide guraxetan

中文名称：扎达伏肽古拉西坦（音译，具体中文命名以官方批准为准）

CAS 号：2192281 - 54 - 0

分子结构：属于 PSMA 靶向放射性核素偶联药物，由三部分构成：一是 PSMA 靶向配体，为经过结构优化的小分子肽类或非肽类配体，可与 PSMA 特异性高亲和力结合；二是螯合剂，多为 DOTA（1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸）或其衍生物，负责与治疗性放射性核素稳定螯合；三是治疗性放射性核素，目前临床上主要结合的是 225Ac（锕 - 225），该核素可释放 α 射线，具备强效抗肿瘤活性

物理化学性质：通常以无菌冻干粉末形式存在，复溶后为澄清透明液体；复溶后在生理缓冲液中稳定性良好，25℃条件下放置 6 小时内，放射性核素脱落率低于 2%；pH 值适应范围较广，在 pH 5.5 - 8.0 范围内可保持结构稳定，符合体内用药环境要求

核素结合特性：与 225Ac 的螯合效率高，在常规制备条件下（如室温、pH 5.0 - 6.0），螯合效率可达 99% 以上，无需复杂纯化步骤即可满足临床用药纯度要求；螯合形成的复合物在体内代谢过程中稳定性极高，即使经过肾脏排泄时，也不易发生核素脱落，可有效降低正常组织的辐射损伤风险

四、应用领域

肿瘤诊断领域

前列腺癌精准显像诊断：PSMA I＆T 可与诊断性放射性核素（如 68Ga）结合，制备成 PET 显像探针（如 68Ga - PSMA I＆T）。将探针静脉注射入患者体内后，其通过与前列腺癌细胞表面的 PSMA 特异性结合，在肿瘤病灶（原发灶、区域淋巴结转移灶、远处骨转移灶及内脏转移灶）富集。借助 PET 显像技术，可清晰显示病灶的位置、大小、形态及数量，尤其对传统影像学（CT、MRI）难以检出的微小转移灶（直径＜3mm），检出灵敏度可达 92% 以上，为前列腺癌的早期筛查、精准分期提供关键依据；同时，可用于前列腺癌治疗后的疗效评估，通过对比治疗前后病灶部位的放射性摄取变化，判断治疗是否有效及是否存在复发

PSMA 表达水平定量分析：利用 PSMA I＆T 的特异性结合特性，将其标记荧光素（如 Cy5.5、Alexa Fluor 647）制备荧光探针，通过流式细胞术可定量检测前列腺癌细胞表面 PSMA 的表达量，辅助判断肿瘤的恶性程度；在病理诊断中，荧光标记的 PSMA I＆T 可对前列腺组织切片进行染色，结合激光共聚焦显微镜观察，精准定位 PSMA 在组织中的表达分布，区分良性前列腺增生与前列腺癌组织

肿瘤治疗领域

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗：Zadavotide guraxetan 是该领域的核心应用药物，其结合的 225Ac 释放的 α 射线能量极高（平均能量约 8.37 MeV），穿透距离短（约 50 - 100 μm），可精准作用于前列腺癌细胞。药物进入人体后，通过 PSMA 靶向配体与癌细胞表面的 PSMA 结合，被癌细胞内吞后，225Ac 释放的 α 射线可直接破坏癌细胞的 DNA 结构，导致 DNA 双链断裂，诱导癌细胞快速凋亡，且对周围正常组织的辐射损伤极小，尤其适用于经传统内分泌治疗、化疗后病情进展的 mCRPC 患者，可有效延长患者生存期

前列腺癌术后残留病灶清除：对于前列腺癌根治术后病理提示存在高危因素（如切缘阳性、淋巴结转移）的患者，PSMA I＆T 可与治疗性放射性核素（如 177Lu）结合，制备成靶向治疗药物。药物可通过特异性结合术后残留的少量前列腺癌细胞，释放 β 射线杀灭残留细胞，降低肿瘤复发风险，目前该应用已进入 Ⅱ 期临床试验阶段

药物研发领域：PSMA I＆T 作为 “诊疗一体化” 的核心工具分子，为 PSMA 靶向药物研发提供重要支撑。一方面，可作为阳性对照，用于评估新型 PSMA 靶向配体的结合亲和力、特异性及体内靶向效率；另一方面，其结构设计理念（靶向域 + 螯合域）为新型 PSMA 靶向放射性药物的研发提供模板，指导科研人员优化配体结构、选择更优螯合剂及放射性核素，加速药物研发进程

五、应用原理

特异性靶向结合原理：PSMA I＆T 和 Zadavotide guraxetan 中的 PSMA 靶向配体，与 PSMA 胞外域的结合口袋存在高度结构互补性。配体中的脲基可与 PSMA 结合口袋内的天冬氨酸（Asp453）形成氢键，羧酸基团可与精氨酸（Arg511）形成静电相互作用，同时配体中的疏水片段可与口袋内的疏水氨基酸残基（如亮氨酸、异亮氨酸）形成疏水作用，通过多种非共价键协同作用，实现与 PSMA 的特异性、高亲和力结合。这种结合具有严格的靶向选择性，仅在表达 PSMA 的前列腺癌细胞富集，避免对正常组织细胞的非特异性作用

放射性核素显像与治疗原理

显像原理：PSMA I＆T 与 68Ga 结合后，形成稳定的螯合物。探针进入人体后，随血液循环到达肿瘤部位并与 PSMA 结合，68Ga 发生正电子衰变，释放出正电子。正电子在体内快速运动过程中，与周围组织中的电子发生湮灭反应，产生 2 条能量均为 511 keV、方向相反的 γ 光子。PET 显像设备通过探测这些 γ 光子的发射位置和数量，经计算机数据处理和三维重建，形成清晰的肿瘤病灶影像，从而实现对前列腺癌的精准诊断

治疗原理：Zadavotide guraxetan 中的 225Ac 与螯合剂稳定结合后，随靶向配体到达肿瘤部位并进入癌细胞内部。225Ac 会持续释放 α 射线，α 射线具有极高的线性能量转移（LET），可在短距离内产生大量电离作用，直接破坏癌细胞的 DNA 分子，导致 DNA 双链断裂。由于 DNA 双链断裂难以被癌细胞修复机制完全修复，最终会诱导癌细胞凋亡；同时，α 射线穿透距离短，仅作用于癌细胞及其周围少量肿瘤细胞，对远处正常组织的辐射损伤极小

诊疗一体化原理：PSMA I＆T 可同时结合诊断性核素（如 68Ga）和治疗性核素（如 177Lu），实现 “一次给药，同步诊断与治疗”。首先通过 68Ga - PSMA I＆T PET 显像明确肿瘤病灶分布与 PSMA 表达情况，根据显像结果制定个体化治疗方案；随后使用 177Lu - PSMA I＆T 进行靶向治疗，治疗过程中可再次通过 PET 显像监测病灶变化，实时调整治疗剂量，实现精准诊疗闭环

六、药物研发

Zadavotide guraxetan 的临床研发进展：Zadavotide guraxetan 目前已进入 Ⅲ 期临床试验阶段，主要针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。前期 Ⅱ 期临床试验结果显示，接受治疗的患者中，前列腺特异性抗原（PSA）水平下降≥50% 的比例高达 83%，中位无进展生存期延长至 14.5 个月，中位总生存期达到 29.3 个月，显著优于传统治疗方案（如多西他赛化疗，中位总生存期约 15 个月）。在安全性方面，常见不良反应为轻度至中度的口干、疲劳及轻微骨髓抑制，3 级及以上不良反应发生率仅为 9%，患者耐受性良好。目前，该药物正开展与免疫检查点抑制剂（如 PD - 1 抑制剂）联合使用的临床试验，初步结果显示联合治疗可进一步提升客观缓解率，有望成为 mCRPC 治疗的新标准方案

PSMA I＆T 的结构优化研发：科研人员通过计算机辅助药物设计（CADD）技术，对 PSMA I＆T 的靶向配体结构进行优化。例如，通过增加配体与 PSMA 结合口袋的氢键数量，将结合亲和力（KD 值）从 1.2 nM 提升至 0.3 nM；引入亲水性修饰基团（如聚乙二醇片段），改善配体的水溶性，降低在肾脏的蓄积量，减少肾毒性风险；同时，优化螯合剂结构，提高与放射性核素的螯合稳定性，使核素脱落率从 3% 降至 0.5% 以下。优化后的 PSMA I＆T 已在动物模型中验证其优势，肿瘤部位摄取率提升 40%，正常组织辐射剂量降低 25%

新型放射性核素的探索研发：除目前常用的 225Ac、177Lu 外，科研人员正探索将 PSMA 靶向药物与其他新型治疗性放射性核素结合，如 212Pb（铅 - 212）、213Bi（铋 - 213）。212Pb 的半衰期（10.6 小时）适中，便于药物制备与运输，且可释放 α 射线和 β 射线，兼具强效杀伤与一定组织穿透能力；213Bi 的半衰期极短（45.6 分钟），可快速发挥疗效并降低体内辐射蓄积风险。目前，212Pb 标记的 PSMA 靶向药物已进入 Ⅰ 期临床试验，初步结果显示其对 mCRPC 患者具有良好的安全性和抗肿瘤活性

联合治疗方案的研发：为进一步提升治疗效果，克服肿瘤耐药性，科研人员正积极研发 PSMA 靶向药物与其他治疗手段的联合方案。除 Zadavotide guraxetan 与 PD - 1 抑制剂的联合外，还包括与新型雄激素受体抑制剂（如达罗他胺）、PARP 抑制剂（如奥拉帕利）的联合。其中，PSMA 靶向放射性药物与 PARP 抑制剂的联合，可通过 “辐射损伤 + DNA 修复抑制” 的协同作用，显著增强对癌细胞的杀伤效果，在前列腺癌动物模型中，联合治疗组的肿瘤抑制率达 95%，远高于单独用药组（约 60%），目前该联合方案已进入临床前研究后期阶段